"Liquid Biopsy" im Leberzellkrebs

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 386082919
Forschungsstipendium

Leberkrebs ist die zweithäufigste krebsbedingte Todesursache weltweit. Empfehlungen zum Staging basieren aktuell nur auf klinischen und / oder histopathologischen Tumormerkmalen, wie sie z.B. in der Barcelona Clinic for Liver Cancer (BCLC) Klassifikation berücksichtigt werden. Biologische, insbesondere molekulargenetische Eigenschaften des Tumors, haben diesbezüglich bisher keinen Stellenwert. Die Identifikation von Patienten, die nach prinzipiell kurativer Resektion eines Hepatozellulären Karzinoms (HCC) ein Rezidiv erleiden, oder die Möglichkeit das Therapieansprechen auf eine Systemtherapie vorherzusagen, bleiben weiterhin ungeklärte Aufgaben in diesem Feld.In den letzten Jahren konnten einige genetische Alterationen, insbesondere Punktmutationen und chromosomale Aberrationen, identifiziert werden, die eine Schlüsselrolle in der Entstehung und im Fortschreiten des HCC einnehmen. Zudem wurde auch die molekulare Heterogenität des HCC offenkundig, was die Aussagekraft einer einzelnen Gewebebiopsie zur molekularen Signatur deutlich limitiert. Das Konzept der „liquid biopsy“ nimmt sich dieser Problematik an und ist definiert als die molekulargenetische Analyse von im Blut zirkulierenden Tumorbestandteilen, wie z.B. freier Tumor-DNA oder zirkulierender Tumorzellen (CTC). Neben der Möglichkeit einer einmaligen Querschnittsanalyse des genetischen Tumorprofils sind vor allem auch longitudinale Analysen während der Progression des Tumors, z.B. im Verlauf eines Therapieversagens, sehr interessant und vielversprechend für die Entwicklung einer individualisierten Medizin. Diese Methodik stellt ein einfaches und wenig invasives Diagnostikum zur Betreuung und zum Monitoring der Krebserkrankung dar.In diesem zweijährigen, translationalen Forschungsprojekt wird die Hypothese verfolgt, dass die Versorgung und das Therapiemanagement von Patienten mit HCC durch die Etablierung von zirkulierenden molekulargenetischen Biomarkern („liquid biopsy“) mit prognostischem oder prädiktivem Wert deutlich verbessert werden kann. Hierzu wurden bereits von 165 Patienten Blutproben (25 davon zusätzlich mit Gewebeproben) über verschiedene Krankheits- und Behandlungsphasen der HCC Erkrankung gesammelt. Mittels aktuellster molekulargenetischer Methodik (z.B. deep-sequencing, coupled FACS sorting und single-cell sequencing) werden a) somatische Mutationen von häufig alterierten Genen plasmatischer DNA, b) RNA Expressionsprofile und c) CTCs in HCC Patienten analysiert. Außerdem werden die Ergebnisse aus der „liquid biopsy“ mit Parametern aus dem Tumorgewebe der Patienten korreliert. Abschließend werden die Ergebnisse mit klinischen und radiologischen Daten sowie relevanten klinischen Endpunkten (z.B. Tumorrezidiv und Gesamtüberleben) korreliert, um die wissenschaftliche Grundlage einer Implementierung der „liquid biopsy“ in der Betreuung und Entscheidungsfindung von Patienten mit HCC zu schaffen.