Interaktion von CD8 T Zellen und Hämoxygenase 1 fördert fetale Toleranz und plazentare Vaskularisation in der Schwangerschaft

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 392866845

Im Verlauf der Schwangerschaft sichern physiologische Anpassungen die Versorgung des wachsenden Fetus mit Sauerstoff und Nährstoffen, während schädliche Immunreaktionen, die gegen den semiallogenen plazentaren Throphoblast gerichtet sind, verhindert werden. In vorherigen Studien haben wir beobachtet, dass bei Vorhandensein von pränatalem Stress der Wegfall dieser immunologischen Toleranz zu Entzündungserscheinungen und zytotoxischen Reaktionen sowie zu Plazentainsuffizienz und intrauteriner Wachstumsretardierung (IUGR) führt. Diese Veränderungen sind wiederum assoziiert mit verringerter plazentarer Expression des Häm metabolisierenden Enzyms Häm Oxygenase 1 (HMOX-1) sowie einer geringeren Häufigkeit von CD8CD122 T-Zellen, die eine regulatorische Funktion besitzen (CD8 Treg Zellen). Hierzu konnten wir zeigen, dass CD8 Treg Zellen in der Maus günstig durch HMOX-1 Spiegel beeinflusst werden. Außerdem konnte durch adoptiven Transfer von CD8 Treg Zellen eine Plazentainsuffizienz und IUGR in durch niedrige HMOX-1 Spiegel beeinträchtigten Implantationen verhindert werden. Im vorliegenden Antrag stellen wir die Hypothese auf, dass Interaktionen zwischen HMOX-1 und CD8 T Zellen die Immuntoleranz sowie die Vaskularisierung der Plazenta steigern. Um diese Hypothese zu überprüfen, möchten wir im Rahmen unseres ersten Forschungszieles das bisher weitestgehend unerforschte CD8 T Zell Expressions-Profil und dessen Funktion in der Schwangerschaft mit Hilfe von Mausmodellen umfassend charakterisieren. Hierzu werden wir modernste Techniken wie CD8 T Zell Transkriptom-Sequenzierung auf Einzelzell-Niveau und Luminex Bestimmungen von Zytokinen und Angiogenese-Mediatoren verwenden. Im zweiten Schritt möchten wir mit Hilfe von ex vivo und in vivo Modellen die angiogenetischen Abläufe, die durch CD8 T-Zellen in der Plazenta gefördert werden, entschlüsseln. Da HMOX-1 die Ausbreitung von CD8 Treg Zellen aufrechterhält, werden wir in Rahmen unseres dritten Forschungsziels den Effekt von plazentarer HMOX-1 Expression auf die CD8 Treg Zellfunktion detailliert charakterisieren. Nicht zuletzt beabsichtigen wir, Subpopulationen von CD8 Treg Zellen zu identifizieren, die möglicherweise spezifisch für von HMOX-1 abgeleitete Peptide sowohl in murinen als auch humanen Schwangerschaften sind. Wir erwarten, dass eine ausführliche Entschlüsselung der HMOX-1-CD8 Treg vermittelten Mechanismen im Rahmen der fetalen Toleranz und plazentaren Entwicklung Möglichkeiten eröffnet, Schwangerschaften mit dem Risiko für IUGR bereits im frühen Stadium zu identifizieren und eine Aussicht für therapeutische Interventionen bietet.