Genomische Stabilität der melanozytären Linie: Modulation der zellulären Antwort auf DNA-Schäden durch den essentiellen Melanozytenfaktor Microphthalmia

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 27604389

Microphthalmia (MITF) ist ein Transkriptionsfaktor, der eine entscheidende Rolle in der Entwicklung und im Überleben von Melanozyten spielt. Der fundamentale Einfluss MITFs auf Überlebens-entscheidungen in der melanozytären Linie ist selbst nach Transformation in Melanomzellen zu beobachten. Er erklärt sich zumindest teilweise durch die direkte Regulation des antiapoptotischen Faktors BCL2 durch MITF im Kontext von c-Kit / Stammzellfaktor induzierter Signaltransduktion. MITF selbst unterliegt onkogenen Mutationen: Genomische Amplifikation von MITF ist ein onkogenes Ereignis in fast 20 % aller malignen Melanome, das mit Metastasierung und verringerter Lebens-erwartung einhergeht. Eine Reduktion der MITF-Aktivität hingegen sensibilisiert Melanomzellen gegenüber chemotherapeutischen Agenzien und genotoxischer UV-Bestrahlung. Es wird vermutet, dass MITF die melanozytäre Antwort auf einen DNA-Schaden in grundlegender Weise beeinflusst. Das vorliegende Forschungsvorhaben hat zum Ziel, die Bedeutung MITFs in der Aufrechterhaltung der genomischen Stabilität in der melanozytären Linie zu definieren. Erkenntnisse aus den hier entworfenen funktioneilen Untersuchungen könnten erklären helfen, wie Melanozyten UV-induzierte DNA-Schäden kompensieren. Mehr noch könnten diese Untersuchungen einen wichtigen Beitrag zur Tumorbiologie leisten, Denn eine übergeordnete Modulation zellulärer Schutzmechanismen durch MITF im malignen Melanom könnte der Schlüssel sein zum Verständnis der so überaus effizienten Überlebensstrategien dieses behandlungsresistenten Tumors. Als strukturelles Homolog des Onkogen c-MYC gewinnt MITF nicht nur eine wachsende diagnostische sondern möglicherweise auch therapie-strategische Bedeutung im Melanom.