Funktionelles Imaging der Autophagie, Seneszenz und Apoptose von Osteozyten in Humanem Knochen

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 384087252

Knochen ist ein dynamisch reguliertes Gewebe, mit einer porösen, mineralisierten Matrix. Mikroporosität im Knochen entsteht durch das vorhandene Osteozytennetzwerk, welches die zelluläre Verbindung zu knochenbildenden Osteoblasten und knochenresorbierenden Osteoklasten herstellt. Das Zusammenspiel von Osteoklasten und Osteoblasten ermöglicht den Knochenumbau und erhält die Knochenfunktionalität im Erwachsenalter. Aus diesem Grund dienen diese beiden Zelltypen als primäre Ziele pharmazeutischer Behandlungen von Krankheiten mit nicht ausbalanciertem Knochenumbau, z.B. der weitverbreiteten altersbedingten Osteoporose. Aktuelle Therapiestrategien können das Knochenvolumen und den Knochenmineralgehalt erhöhen und die Frakturrate senken, jedoch gelingt es nicht die bestehende Krankheit in ihrem Ursprung zu heilen. Dies lässt die Schlussfolgerung zu, dass weitere Faktoren zum Verlust der Knochenfunktionalität beitragen. Die Arbeitshypothese dieses Antrages geht von einer entscheidenden Funktion der Osteozyten in der lokalen Regulation des Knochenumbaus aus. Hierbei wird im Besonderen die Lebensfähigkeit der Osteozyten als ein bedeutender Faktor angesehen. Osteozyten haben eine sehr hohe Lebensdauer, jedoch erschwert die anatomische Lage der Osteozyten im Inneren der mineralisierten Knochenmatrix deren funktionale Visualisierung. Dieses Projekt strebt mittels funktioneller mikroskopischer Bildgebung an, das Ende des Lebenszyklus von Osteozyten nach folgenden drei Stadien zu klassifizieren i) Apoptose als Zelltodmechanismus, ii) Autophagie als Überlebensstrategie, und iii) Seneszenz als Alterungsprozess und der damit verbundenen Position im Zellzyklus. Im weiteren Verlauf plane ich, die Osteozytenlebensfähigkeit mit den lokalen Knochenumbauaktivitäten, ermittelt durch statische Histomorphometrie, zu korrelieren. Die erhobenen Daten werden für eine Kartierung mechanistischer Verbindungen von Osteozyten, mit Osteoblasten und Osteoklasten herangezogen. Die klinische Relevanz ist durch die Verwendung von humanem Knochenmaterial gegeben: Es werden Proben von jungen Erwachsenen, mit Proben von älteren Erwachsenen mit nicht ausbalanciertem Knochenumbau (alters-assoziierter Knochensubstanzverlust) verglichen.Neuste Ergebnisse unserer und anderer Gruppen konnten auf die besondere Bedeutung der Osteozytenlebensfähigkeit hinweisen. Des Weiteren ist der Zelltod von Osteozyten ein charakteristisches Merkmal von Krankheiten mit nicht ausbalanciertem Knochenumbau. Vor diesem Hintergrund beabsichtigte ich die Zusammenhänge zwischen Osteozytenlebenszyklus und den lokalen Knochenumbauaktivitäten von Osteoblasten und Osteoklasten zu quantifizieren. Hierdurch soll ein besseres mechanistisches Verständnis der Osteozytenfunktion geschaffen werden, welches eine wichtige Voraussetzung zur Optimierung bestehender und zukünftiger Therapien von Knochenerkrankungen darstellt.