Entwicklung von antitumor-aktiven Nucleosidtriphosphat-Prodrugs

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401301271

Aufgrund des Mangels an potentiellen Wirkstoffen stellen zahlreiche Krebsarten eine globale Bedrohung für den Menschen dar. In der Chemotherapie finden unter anderem Nukleosidanaloga Anwendung, die zur Wirkstoffklasse der Antimetabolite zählen. Allerdings ist die Effizienz dieser Analoga durch verschiedene zelluläre Prozesse meist eingeschränkt. Zum einen limitieren humane Transportproteine eine effiziente Aufnahme der Wirkstoffe in die Zellen, zum anderen findet dort meist nur eine unzureichende Umwandlung in die eigentlich aktive Triphosphatform statt, wodurch die Aktivität des Medikamentes entsprechend gering ausfällt. In diesem Projekt soll ein Nukleosidtriphosphat (NTP)-Prodrug-Konzept (TriPPPro-Konzept) entwickelt und auf die antitumor-aktiven Nukleosidanaloga Gemcitabine und Fluoruracil angewendet werden. Ein analoges Konzept konnte bereits erfolgreich auf dem Gebiet der antiviralen Nuklesoidanaloga eingesetzt werden. Die angestrebten zweifach maskierten Pronukleotide ermöglichen sowohl eine verbesserte Zellaufnahme durch passive Diffusion als auch ein Umgehen aller enzymatischen Schritte (bypass), indem intrazellulär direkt das Nukleosidtriphosphat bereitgestellt wird. Dadurch sollte eine deutlich höhere Konzentration des triphosphorylierten Wirkstoffs und demzufolge eine verbesserte Aktivität erreicht werden. Nach der Synthese der TriPPPro-NTP-Prodrugs wird in in-vitro-Tests zunächst deren Toxizität ermittelt. Anschließend erfolgen ein Tumorzellen-Screening (NCI-Panel) und Zellaufnahmestudien mit einem fluoreszierenden TriPPPro-NTP-Prodrug. Jedoch sind innerhalb dieses Projekts die in-vivo-Studien von besonderer Relevanz, die mit den neuartigen Verbindungen durchgeführt werden sollen. Dabei gilt es zu untersuchen, wie sich die Prodrugs im Vergleich zu den konventionellen Wirkstoffen im Tiermodell verhalten. Durch die Verwendung unterschiedlicher Tumorzelllinien im Mausmodell steht dabei die Feststellung der antiproliferativen Wirkung im Fokus. Bisher wurden noch keine In-vivo-Untersuchungen mit TriPPPro-Verbindungen durchgeführt. Bei einem hoffentlich positiven Verlauf könnte die entwickelte Prodrugstrategie die Möglichkeit bieten, die zukünftige antitumor-Therapie zu verbessern.