Die Rolle des Interferon Regulatory Factor 4 in der Regulation der T-Zellgedächtnisantwort

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 389124112

Der Transkriptionsfaktor Interferon Regulatory Factor 4 (IRF4) ist essentiell für die Reifung peripherer CD8+ T-Zellen zu Effektorzellen und die Differenzierung von CD4+ T-Zellen zu verschiedenen TH-Zellpopulationen. Die Reifung von T-Zellen wird hierbei durch die Stärke und die Kinetik der IRF4-Expression beeinflusst. Das Hauptziel der beantragten Studie ist ein besseres Verständnis der Entstehung, Beständigkeit und Funktion von T-Gedächtniszellen. Die dem Projekt zugrundeliegende Hypothese ist, dass IRF4 für das Überleben von T-Gedächtniszellen und für die Stabilität des Differenzierungsstatus dieser Zellen notwendig ist. Diese Hypothese soll sowohl in in vitro-Experimenten als auch in vivo, in Infektionsmodellen in der Maus getestet werden. Im Listeria monocytogenes-Infektionsmodell soll die IRF4-Expression in verschiedenen CD4+ und CD8+ T-Gedächtniszellpopulationen, wie den zentralen Gedächtniszellen, den Effektor-Gedächtniszellen und den gewebeständigen Effektor-Gedächtniszellen, bestimmt werden. Die Bedeutung von IRF4 für das Überleben und die Funktion von CD4+ und CD8+ T-Gedächtniszellpopulationen sowie die Stabilität der CD4+ TH1-Zelldifferenzierung soll mittels T-Zellen mit induzierbarer Irf4-Deletion oder Irf4-Überexpression in diesem Infektionsmodell ermittelt werden. CD4+ T-Zellen mit induzierbarer Irf4-Deletion sollen dann in der Strongyloides ratti- und Citrobacter rodentium-Infektion verwendet werden um die Notwendigkeit von IRF4 für die Stabilität von TH2- und TH17-Zellen zu untersuchen. Schließlich planen wir die Generierung von Irf4-defizienten T-Gedächtniszellen in vitro. In diesen Zellen soll die Rolle von IRF4 in grundlegenden Mechanismen von T-Gedächtniszellen, wie der Reaktivität auf Überlebenszytokine oder der Kontrolle des Energiemetabolismus, untersucht werden. Wir erwarten, dass unsere Ergebnisse die Bedeutung von IRF4 für die Bildung und das Überleben von Gedächtniszellen, sowie für die Stabilität der Differenzierung dieser Zellen aufklären. Unsere Studie zielt hauptsächlich auf die Erforschung fundamentaler Regulationsmechanismen von T-Zellen. Mittelfristig sollten unsere Ergebnisse aber auch zur Identifizierung von Signalwegen führen, deren Modulation zur Therapie von Infektionen, chronischen Entzündungen oder Autoimmunerkrankungen beitragen könnte.