Die Bedeutung von Tgif1 für den pathologischen Knochenumbau bei Brustkrebsmetastasen

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401298360

Brustkrebs zählt zu den häufigsten malignen Erkrankungen, der im Verlauf häufig zu Metastasen insbesondere des Knochens führt und Osteolysen mit pathologischen Frakturen hervorruft. In der Mikro-Umgebung des Knochens verändern Brustkrebszellen das Gleichgewicht zwischen dem Knochenaufbau durch Osteoblasten und dem Knochenabbau durch Osteoklasten. Dies wird durch die Sekretion von z.B. Parathyroid hormone-related protein (PTHrP) hervorgerufen, das Osteoblasten stimuliert u.a. den receptor activator of NFκB ligand (RANKL) freizusetzen. Der RANKL steigert die Osteoklastenaktivität und die Knochenresorption, was zur Freisetzung von Wachstumsfaktoren aus der Knochenmatrix führt. Diese Faktoren stimulieren die Proliferation der Krebszellen und dadurch die Destruktion des Knochens. Klinisch werden u.a. anti-resorptive Medikamente wie z.B. Bisphosphonate oder ein anti-RANKL Antikörper eingesetzt, um dies einzuschränken. Trotz dieser Therapiemöglichkeiten ist es notwendig, weitere Erkenntnisse über die zellulären und molekularen Mechanismen der Interaktion zischen Krebs- und Knochenzellen zu gewinnen, um das Metastasenwachstum besser verstehen zu können. Anhand umfangreicher in vitro und in vivo Versuche konnten wir zeigen, dass die Expression des Homeodomain Proteins TG-interacting factor 1 (Tgif1) in Osteoblasten durch das PTHrP und in Osteoklasten durch den RANKL erhöht wird. Außerdem stellten wir fest, dass Tgif1 ein neuer Regulator der Osteoklastenfunktion und der Knochenresorption ist. Ferner war die Etablierung von Brustkrebsmetastasen in Knochen Tgif1-defizienter Mäuse maßgeblich reduziert. Diese Ergebnisse legen eine Bedeutung von Tgif1 im Zusammenhang einer durch Brustkrebs verursachten Zerstörung des Knochens nahe. Unsere Ergebnisse zeigen ebenfalls, dass die Menge des Tgif1 Proteins durch synthetische microRNA-23a/b (miR-23a/b) Oligonukleotide reduziert werden konnte. Dies könnte eine translationale Bedeutung zur Behandlung von Knochenmetastasen haben. Auf der Grundlage unserer Ergebnisse nehmen wir an, dass Tgif1 die zellulären Interaktionen des durch Brustkrebszellen gestörten Knochenumbaus beeinflusst. Zudem besteht die Möglichkeit, dass Tgif1 in präklinischen Modellen zur Reduktion osteolytischer Metastasen therapeutisch genutzt werden kann. Durch die Kombination von in vitro und in vivo Experimenten sowie der Untersuchung von Patientenproben beabsichtigen wir i) die Bedeutung von Tgif1 für die Destruktion des Knochens durch Brustkrebs in vitro und in vivo zu untersuchen, ii) die Expression von Tgif1 durch die Applikation von miR-23a/b zu reduzieren, um den Progress von Knochenmetastasen einzuschränken, und iii) die reziproke miR-23a/b-Tgif1 Expression in Brustkrebspatienten zu untersuchen. Dieses Forschungsvorhaben ist original, innovativ und sehr gut geeignet neue Erkenntnisse über das Wachstum von Brustkrebsmetastasen im Knochen zu gewinnen.

Teilprojekt von SPP 2084: µBONE: Kolonisierung und Interaktionen von Tumorzellen innerhalb des Knochenmilieus