DAMPs bei hepatischer Fibrogenese und Karzinogenese.

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 201392060
Forschungsstipendium

Chronische Hepatitiden viraler, toxischer oder metabolischer Genese führen zum Zelltod von Hepatozyten und einem anschließenden maladaptiven Wundheilungsprozess mit bindegewebigem Umbau der Leber (Fibrose) sowie einem signifikant erhöhten Risiko für die Entstehung hepatozellulärer Karzinome (HCC). Bisher ist nur unzureichend geklärt, durch welche Mechanismen die Schädigung von Hepatozyten Entzündungs- und Wundheilungsprozesse auslöst. In diesem Antrag wird die Hypothese untersucht, dass Moleküle, die von sterbenden Hepatozyten freigesetzt werden (DAMPs=damage associated molecular patterns), als Signalstoffe wirken, die Entzündungs- und Wundheilungsprozesse in entzündlichen und fibrogenen Zellpopulationen auslösen und langfristig zu Leberfibrose und HCC führen. Hierzu soll untersucht werden, ob die Deletion des DAMP HMGB1 (High mobility group box 1) oder des Rezeptors für das DAMP Adenosintriphosphat (ATP) P2X7 zu einer Verminderung von Entzündung, Fibrose und Karzinogenese in genetischen (hepatozyten-spezifischer TAK1 Knockout) und chemischen Modellen (Diethylnitrosamin plus Tetrachlorkohlenstoff) der chronischen Leberzellschädigung führt. Positive Ergebnisse würden die DAMPs HMGB1 und ATP als mögliche therapeutische Angriffspunkte zur Prävention von Leberfibrose und HCC etablieren.