Bedeutung des fibrotischen Mikromilieus für die Entstehung des Hepatozellulären Karzinoms

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 196759745

Die Leberzirrhose als Endstadium chronischer Lebererkrankungen resultiert aus einer ungehemmten Wundheilungsreaktion, die durch chronische Entzündung und bindegewebige Vernarbung, Fibrogenese, geprägt ist. Entzündliche Vorgänge in der zirrhotischen Leber werden dabei wesentlich durch Kupfferzellen (KC) verursacht, die Fibrogenese durch aktivierte Lebersternzellen (HSC). Die Leberzirrhose ist Hauptrisikofaktor für die Entstehung des Leberzellkarzinoms (HCC), ohne dass klar ist, wie die narbigen und entzündlichen Veränderungen zur Karzinogenese beitragen. Das beantragte Projekt prüft die Hypothese, dass chronische Leberschädigung eine Interaktion zwischen KC und HSC auslöst, die in der fibrotischen Leber ein Milieu schafft, welches die Karzinogenese fördert. Daher soll die KC-HSC-Interaktion auf die Induktion karzinogener und fibrogener Faktoren hin untersucht werden. Einer dieser Faktoren ist TIMP-1, ein profibrotisches und potentiell karzinogenes Protein. In einem HCC-Mausmodell soll untersucht werden, ob die Karzinogenese in der Leber durch Manipulation des fibrotischen Mikromilieus beeinflusst werden kann. Dazu werden 3 experimentelle Strategien verfolgt: (i) KC-Depletion (ii) Transplantation exzessiv aktivierter HSC und (iii) Untersuchung TIMP-1-defizienter Mäuse.