Analyse des T-Zellrezeptors in Gesunden sowie Patienten mit chronisch entzündlichen Darmerkrankungen und die Interaktion dieser Zellen mit dem intestinalen Mikrobiom

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 448802458
DFG-Verfahren: WBP Stipendium

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen (CED) gehören zur Gruppe der immunvermittelten Erkrankungen. Diese sind gekennzeichnet durch eine dysregulierte Immunantwort und Gewebeschaden. Da beide Prozesse sich gegenseitig verstärken, entsteht eine chronische Erkrankung. CD4+ T-Zellen sind charakteristisch für diese fehlregulierte Immunantwort. Zugleich besteht in Patienten mit CED eine intestinale Dysbiose. Die Assoziation zwischen Veränderungen im Mikrobiom und der fehlregulierten Immunantwort von CD4+ T-Zellen ist bisher unklar. Mit Hilfe von Einzelzellsequenzierungen ist eine Messung des Transkriptoms und damit der Polarisierung der Zelle und dem T-Zellrezeptor für jede einzelne Zelle möglich. Dies ermöglicht eine unvoreingenommene Detektion von Zellen mit dem gleichen T-Zellrezeptor (Klonotyp) und T-Zellsubtypen. Ziel dieses Projektes ist es zuerst in gesunden Probanden (Organspendender) die Heterogenität der T-Zellpolarisierung und der Klonotyp-Verteilung zu untersuchen. Mit Hilfe von maschinellem Lernen werden wir diesen Klonotypen das jeweilige Antigen zuordnen, um die gefundene Heterogenität im Kontext des untersuchten Organs genauer zu verstehen. Aufbauend auf diesen Ergebnissen plane ich die Rolle von Antibiotika in der Behandlung von CED genauer zu untersuchen. Eine Therapie mit dem Antibiotikum Metronidazol erfolgt z.B. bei Pouchitis oder als postoperative Rezidivprophylaxe, und ist in der Tat bei einem Teil der Patient eine wirksame Therapie. Meine Hypothese ist, dass dieser Effekt durch Mikrobiom-spezifische T-Zellen vermittelt wird. Um dies zu untersuchen, werden Patienten mit CED vor und nach zweimonatiger Therapie mit Antibiotika untersucht. Hierzu werden Biopsien im Rahmen einer Darmspiegelung entnommen. Mein Ziel ist es Veränderungen der T-Helferzellen, die mit dem Ansprechen auf das Antibiotikum korrelieren, zu detektieren und diese genauer funktionell zu charakterisieren. Dies könnte in Zukunft eine zielgerichtete Therapie von Antigen-spezifischen T-Zellen ermöglichen.