Analyse des Glutaryl-CoA-Dehydrogenase-Multiprotein-Komplexes

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 211332540

Die angeborene Stoffwechselkrankheit Glutarazidurie Typ 1 (GA1) ist auf den Defekt des Enzyms Glutaryl-CoA-Dehydrogenase (GCDH) zurückzuführen, der zur Akkumulation der pathologischen Metabolite Glutar- (GA) und 3-Hydroxyglutarsäure (3OHGA) führt. Die fehlende Korrelation zwischen enzymatischer Restaktivität mutanter GCDH und klinischem Phänotyp, sowie eigene Vorarbeiten zur Interaktion der GCDH mit anderen Proteinen, wie z. B. dem Elektronen-Transfer Flavoprotein (α- und β-ETF) und Dihydrolipoyl-Succinyltransferase (DLST), lassen vermuten, dass die GCDH-Aktivität durch Wechselwirkungen mit verschiedenen Proteinen reguliert wird. Schwerpunkt des beantragten Projektes ist a) die Analyse der Interaktionen von Wildtyp- und mutanter GCDH mit DLST in vitro und in vivo; b) die Untersuchung von Interaktionen der GCDH mit weiteren identifizierten Bindungspartnern und c) die Identifizierung von Komponenten potentieller Multiprotein-Komplexe der GCDH/DLST. Weitere Untersuchungen sind auf die Identifizierung d) mitochondrialer Proteasen gerichtet, die am Abbau von mutanter GCDH beteiligt sind. Vorarbeiten lassen vermuten, dass ein GA/3OHGAmodulierbarer, astrozytärer Dicarboxylat-Exporter wichtig für die anaplerotische Bereitstellung von Krebs-Zyklus-Intermediaten und an der Pathogenese und neuronalen Degeneration im GA1- Mausmodell beteiligt ist. Dieser Exporter soll e) identifiziert und charakterisiert werden.