Analyse der Rolle der TAM Rezeptoren in der Myelom-induzierten Osteoklastenaktivierung und ihrer immunmodulatorischen Funktion

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 401161028

Ein Kennzeichen des Multiplen Myeloms (MM) ist die wechselseitige Interaktion von Plasmazellen (PC) und Osteoklasten (OC). Dieses Zusammenspiel führt zur Krankheitsprogression und dem Auftreten von Osteolysen. Trotz großer Fortschritte in der Behandlung des MM bleibt die Krankheit für die Mehrheit der Patienten unheilbar. Deswegen müssen die Mechanismen, die das MM und die dazugehörigen Knochenerkrankungen fördern, noch eingehender erforscht werden. In diesem Kontext ist die Verbesserung des Verständnisses der Interaktion zwischen Myelomzellen, Immunzellen und Knochenzellen von speziellem Interesse, weil Immunzellen das Potenzial haben, maligne Zellen zu zerstören. Unsere unpublizierten Daten zeigen, dass Protein S (ProS) das Wachstum von MM Zellen unterstützt. Gleichzeitig wird die Aktivierung von OC über den Rezeptor Mer, der zur TAM Rezeptor Familie gehört, verstärkt. Die genetische Blockade von ProS reduziert die Krankheitslast und verlängert das Überleben von Mäusen in einem systemischen MM Modell. Bemerkenswerterweise werden die MM-induzierten Osteolysen durch die Neutralisation von ProS fast komplett verhindert. Zusätzlich haben wir herausgefunden, dass ProS einen immunsuppressiven Phänotyp von OC induziert.Basierend auf diesen Daten planen wir eine detaillierte funktionelle Untersuchung der zu Grunde liegenden molekularen Mechanismen sowie des therapeutischen Potentials des klinisch anwendbaren Mer-Inhibitors R992. Zusätzlich werden wir die Rolle der zwei alternativen TAM Rezeptoren Axl und Tyro3 in der Osteoklastogenese analysieren. Hierfür werden wir Co-Kulturen und MM Mausmodelle mit OC-spezifischer, genetischer Blockade der TAMR verwenden. Des Weiteren werden wir den therapeutischen Effekt der Blockade der TAMR auf das Fortschreiten des MM und der assoziierten Knochenerkrankung und Immunsuppression untersuchen. Außerdem werden wir die Assoziation der ProS- und TAMR Expression mit der Prognose und dem Ausmaß MM-induzierter Knochenerkrankungen analysieren.Das Projekt wird insbesondere mit den Gruppen von L. Hofbauer (Dresden) und A. Garbe (Dresden) verbunden sein, mit denen wir ein osteoimmunologisches Netzwerk bilden. Durch die Untersuchung überlappender Zelltypen und molekularer Mediatoren erwarten wir ein besseres Verständnis des Zusammenspiels von Knochen- und Immunzellen in soliden Tumoren versus dem MM. Zudem werden wir eine bidirektionale Verbindung zu D. Hose (Heidelberg) aufbauen, der uns Genexpressionsdaten einer einzigartige MM Kohorte zur Verfügung stellen wird. Damit werden wir die Assoziation der ProS/TAMR Expression mit dem klinischen Verlauf sowie dem Ausmaß von Osteolysen untersuchen können. Umgekehrt werden wir neuartige, von D. Hose in der Patientenkohorte entdeckte Mediatoren von MM-induzierten Knochenerkrankungen in unseren funktionellen Mausmodellen testen.



Teilprojekt zu SPP 2084: µBONE: Kolonisierung und Interaktionen von Tumorzellen innerhalb des Knochenmilieus