Altered translational control by TDP-43 as a cause of neurodegenerative disease

Die Amyotrophe Lateralsklerose (ALS), die vor allem durch den Physiker Stephen Hawking ins öffentliche Bewusstsein rückte, ist die häufigste motorische Nervenverfallskrankheit bei Erwachsenen.



Die molekularen Ursachen der ALS sind bisher nicht geklärt. Befunde aus jüngerer Zeit deuten jedoch auf eine wichtige Rolle eines Proteins namens TDP-43 hin. Dieses ist normalerweise im Zellkern lokalisiert, findet sich aber bei Patienten mit ALS auch verstärkt im Cytoplasma, dem Bereich zwischen Zellkern und Zellmembran. Außerdem konnte man Mutationen des Gens für TDP-43 mit der ALS in Verbindung bringen. TDP-43 bindet an RNA, jene Moleküle, die die genetische Information von der DNA im Zellkern zu den Ribosomen, dem Proteinsyntheseapparat im Cytoplasma, transportieren. Bisherige Untersuchungen konzentrierten sich vor allem auf die Funktionen von TDP-43 im Zellkern, Dr. Duncan hat jedoch die Vermutung, dass das Protein seine pathologischen Wirkungen vor allem im Cytoplasma ausübt, weil es dort an die RNA bindet und so deren Umsetzung in Protein (Translation) beeinflusst.
In dem Forschungsvorhaben wird genauer untersucht, ob die Wirkungen von TDP-43 im Cytoplasma tatsächlich zur Entstehung der ALS und auch anderer Nervenverfallskrankheiten beitragen. Im Einzelnen sollen an Zellkulturen und gentechnisch veränderten Mäusen, die eine ALS-ähnliche Krankheit bekommen, mit gentechnischen, molekularbiologischen und immunologischen Methoden folgende Fragen beantwortet werden:
Wie wirkt sich das veränderte TDP-43 insbesondere in Nervenzellen auf das gesamte Translationsprofil aus?
Welche einzelnen RNA-Typen werden in ihrer Translation durch TDP-43 beeinflusst? Ist die Wirkung des veränderten TDP-43 im Vergleich zur Normalsituation stärker oder schwächer?
Sind die Wirkungen des veränderten TDP-43, die an Zellkulturen beobachtet wurden, auch an lebenden Mäusen zu beobachten und demnach tatsächlich relevant für die Krankheitsentstehung?

Insgesamt möchte Dr. Duncan neue Aufschlüsse darüber gewinnen, wie das bei ALS veränderte Protein TDP-43 durch Beeinflussung der Translation zur Krankheitsentstehung beiträgt. Da man TDP-43 auch bei anderen Nervenverfallskrankheiten (Huntington, Parkinson, Alzheimer) im Cytoplasma gefunden hat, sind die Ergebnisse möglicherweise auch über die Klärung des Mechanismus der ALS hinaus von Bedeutung.