Aktivierung von onkogenen Signalwegkaskaden in gastrointestinalen Karzinomen durch mTOR Inhibitoren: Ansatzpunkte zur additiven molekularen Intervention

Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG) - Projektnummer 155403598

Der PI-3K/mTOR Signalweg stellt ein vielversprechendes Target für molekulare Therapiekonzepte zur Behandlung von soliden Tumoren dar. Dennoch sind die biologischen Auswirkungen einer mTOR Inhibition weiterhin nicht umfassend bekannt. Eine antiangiogene Wirkung von mTOR Inhibitoren (Effekt auf Endothelzellen) ist gut beschrieben, dagegen kann eine spezifische mTOR Inhibition in Tumorzellen zu variablen und bislang nicht ausreichend definierten paradoxen Signalweg-Aktivierungen führen. Hauptsächlich wurde eine durch mTOR-Blockade vermittelte Aktivierung von Akt in Tumorzellen beschrieben, die der anti-neoplastischen Wirkung insgesamt entgegenstehen könnte. In aktuellen Vorarbeiten führte eine mTOR Blockade zu einer Aktivierung des Transkriptionsfaktors Nf-κB in vivo sowie zu einer Induktion des Onkogens HER-2 in Pankreaskarzinomzellen. Somit sollen in diesem Forschungsvorhaben fokussiert die (unerwünschten) Auswirkungen einer mTOR Blockade in Bezug auf Aktivierung von onkogenen Signalwegen in gastrointestinalen Karzinomzellen in vitro und in vivo aufgezeigt werden. Die Untersuchungen sollen helfen, die Indikationen für mTOR Antagonisten festzulegen sowie neue Ansatzpunkte für eine additive molekulare Intervention aufzuzeigen, um paradoxe Signalwegaktivierungen zu verhindern.